艾滋病介绍

1、20199111免费抗病毒治疗广安市人民医院感染科杨发成201991121981年6月5日首次向全世界报道相关病例。201991131982年12月10日，与输血相关的免疫缺陷综合征（AIDS)被报道。被命名为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。MMWR（MbidityMtalityWeeklyRept美国CDC发病率和死亡率周报1982年12月10日）201991141983年3月24日，法国巴斯德研究所首次分离出来逆转录病毒（HIV）

2、。20199115病原学20199116艾滋病病毒（HIV）是RNA病毒属于逆转录病毒（retrovirus）科慢病毒（lentivirus）亚科HIV分为HIV1型和HIV2型世界各地的AIDS主要由HIV1型引起HIV2型在西非洲呈地方性流行。20199117HIV呈20面体立体对称球形颗粒表面有刺突状结构的糖蛋白GP41GP12020199118电镜下HIV病毒体呈球形，直径约100~120nm。成熟的HIV1呈现一致密的圆锥状核

3、心和一个病毒包膜20199119HIV模型图脂双层膜gp120gp41包膜糖蛋白p24衣壳蛋白p17内膜蛋白p7核蛋白P6655逆转录酶P11蛋白酶P32整合酶2019911101234细胞膜融合区域gp120gp41HIV如何进入细胞内20199111112逆转录酶HIV附着CD4细胞表面反转录酶将HIVRNA转录为DNAHIVDNA融入人体DNA组合成HIV释放出新的HIV颗粒HIV进行复制HIV复制生命周期201991112流行情

4、况201991113201991114我国AIDS流行情况1985年1989年1995年1998年1985：第一例1998：全国所有地区201991115中国HIVAIDS流行特点艾滋病疫情依然呈上升趋势，但新发感染人数得以控制并稳定在相对较低水平。艾滋病既往感染者进入发病期，死亡人数增加。经性途径传播为主，并且持续增高。全国艾滋病总体呈低流行态势，部分地区疫情严重。受影响的人群增多，艾滋病流行形势复杂化。201991116特点一：艾滋

5、病疫情依然呈上升趋势，但新发感染人数得以控制并稳定在相对较低水平。20199111770万74万78万估计现存活的HIV感染者人数仍在增加估计HIV新发感染数控制在较低水平201991118特点二：艾滋病既往感染者进入发病期，死亡人数增加。报告艾滋病病人数2008年的14509例增加到2010年的34188例，其中由既往报告感染者发展而来分别占26.5%和53.6%。报告AIDS相关死亡数2008年的8603例增加到2010年的1398

6、1例。20082010年报告艾滋病相关死亡人数201991119特点三：经性途径传播为主，并且持续增高异性传播同性传播=经性传播2011估计现存活感染者和病人46.5%17.4%=63.9%2009估计现存活感染者和病人44.3％14.7％=59.0%2011年4.8万新发感染者52.2％29.4％=81.6%2009年4.8万新发感染者42.2％32.5％=74.7%201991120网络直报历年HIV传播途径构成201991121特

7、点四：全国艾滋病总体呈低流行态势，部分地区疫情严重全人群感染率为0.058%，仍属于低流行国家。疫情估计数：超过5万人的省份有5个占全国估计总数的60%5千人以下的省份有12个，占全国估计总数的4.8％。2019911222009年2011年201991123www.shaphc.g02137990333Chinarepts68802newcasesofHIVAIDSfromJanuarytoOctober2012.IntotalChi

8、narepted492191casesofHIVAIDSbytheendofOctober383285oftheseweresurvivalcasesaccdingtofiguresfromtheMinistryofHealth(MOH).20199112450岁以上年龄组病例报告数增加职业为学生的报告病例逐年上升同性性传播快速上升特点五：受影响人群增多，艾滋病流行形势复杂化201991125研究显示，这两类人群虽然艾滋病知识知晓率达到

9、80%以上，但仍因高危行为发生感染。201991126上海市报告HIV感染者中的传播途径20199112727201991128“四免一关怀”–2004121四免对农村居民和城镇未参加基本医疗保险等医疗保障制度的经济困难人员中的艾滋病病人免费提供抗病毒治疗药物；在全国范围内为自愿接受艾滋病咨询检测的人员免费提供咨询和初筛检测；为感染艾滋病病毒的孕妇提供免费母婴阻断药物及婴儿检测试剂；对艾滋病病人的孤儿免收上学费用；一关怀国家对艾滋病病毒

10、感染者和患者提供救治关怀：将生活困难的艾滋病病人纳入政府救助范围，按照国家有关规定给予必要的生活救济。积极扶持有生产能力的艾滋病病人开展生产活动，增加其收入。201991129中国艾滋病的治疗只有部分艾滋病人接受了免费抗病毒治疗缺乏有丰富临床经验的艾滋病医生缺乏治疗过程中相应的监测系统国内可生产的药只有六种：齐多夫定（AZT）、去羟肌苷（ddI）、司他夫定(d4T)、奈韦拉平（NVP）、拉米夫定(3TC)、替诺福韦（TDF）大部分新型药

11、物都没有出现在中国市场，如出现耐药或严重毒副作用，只能停药，别无选择绝大部分抗HIV药物都是在欧美发达国家研制出来的，几乎都没有在中国进行临床试验在中国流行的HIV毒株与这些国家的流行毒株大不相同因此，中国需要研发拥有自主知识产权、针对中国流行毒株的抗艾滋病新药201991130问题与挑战未发现晚发现201991131五扩大六加强扩大宣传教育覆盖面扩大监测检测覆盖面扩大预防母婴传播覆盖面扩大综合干预覆盖面扩大抗病毒治疗覆盖面加强血液管理

12、加强医疗保障加强关怀救加强权益保加强组织领加强防治队伍建设国务院关于进一步加强艾滋病防治工作的通知2019911322011年医疗机构检测发现HIVAIDS情况201991133我们的目标我们希望，至2015年：力争将艾滋病感染人数控制在120万人左右，新发感染数较2010年25%；病死率较2010年30%。201991134治疗前准备201991135抗病毒治疗前的准备适宜性评估201991136临床适宜性评估201991137依从性

13、评估患者是否准备就绪确保良好的依从性良好的依从性咨询准备好抗病毒治疗随访HIVAIDS相关知识和支持策略95%心理、社会文化和经济201991138依从性和病毒失败的相互关系PatersonDLetal.AnnInternMed2000病毒学失败的比例(%)p=0.00001r=–0.554依从性(%)1008060402009590–9580–9070–8070201991139需要什么程度的依从性依从性含PI的治疗方案与第3个月HI

14、VRNA反应相关感染HIVRNA的患者400拷贝mL%PI依从性%(MEMScaps)PatersonDLetal.AnnInternMed2000201991140基线评估201991141血清转换期皮肤疾病虚弱肺结核体重减轻夜汗，口腔念珠菌感染发热，口腔毛状白斑KSPCP非霍金斯淋巴瘤食管念珠菌感染慢性疱疹脑部弓形虫巨细胞虹膜炎时间(年)CD4淋巴细胞计数MAC隐孢子虫病隐球菌感染WHO临床分期201991142不要着急开始抗病毒治

15、疗!!!必须满足入选标准至少就诊2次201991143201991144何时推迟ART？201991145HAART201991146201991147时间:1996年8月地点:第十一届世界艾滋病大会温哥华简称:鸡尾酒疗法(Cocktailmedication)背景:1986年以来一种或两种ARV疗效失败(名古屋)但当时已有一定数量的药物(513)联合疗法的成功病毒载量测定方法的建立201991148ART的目的201991149ART

16、的目标2019911501997年开始的一项生存队列研究中，病毒载量每降低1个对数单位，HIV的发病率降低74%在不同的模型中HIV感染者中接受HARRT的人数每增加1%，HIV发病率降低5%ART对HIV血样阳转率的降低起到了重要作用201991151研究传达的信息：治疗的人越多，预防的人越多越早治疗，预防的人越多需要将目标定位在难以接触到的群体，否则将落后于HIV的蔓延201991152中国免费抗病毒治疗项目里程碑2001性艾中心治

17、疗关怀室成立2002第一个成人免费抗病毒治疗试点在河南省上蔡县启动2003公布”四免一关怀政策“，开始在全国推动免费抗病毒治疗工作2005出版第一版“国家免费艾滋病抗病毒治疗手册“国家抗病毒治疗信息系统正式开始运转启动儿童抗病毒治疗试点2007河南、安徽、湖北启动二线治疗试点2008出版第二版”国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册“免费病毒载量检测启动十一五重大专项儿童艾滋病患者抗病毒治疗研究2009颁布“国家二线抗病毒药物治疗工作管理方案

18、”2010为需要的病人提供耐药检测启动2010版抗病毒治疗信息系统201991153免费抗病毒治疗的入选标准201991154入选标准中的医学标准201991155最新制定的治疗时机20199115610年来治疗标准的变化200500200350SlidecourtesyMarcoVitiaHIVAIDSDepartmentWHOGeneva201991157201991158入选标准中的患者适宜性201991159抗逆转录病毒疗法高度

19、抑制病毒复制xxx201991160NRTI:通过整合到新合成的DNA而抑制逆转录酶NNRTI:通过直接抑制逆转录酶而阻扰其功能PI:通过抑制蛋白酶活性整合原生态蛋白不裂解而不能形成病毒颗粒的集聚INI(integrateI):通过抑制整合酶活性使病毒DNA不能与感染细胞DNA相整合EIFI(EntryIFusionI):通过抑制病毒结合、溶解、进入到宿主细胞CCR5I:通过药物与T细胞表面上CCR5受体结合而阻断病毒吸附到宿主细胞MI

20、(MaturationI):通过抑制最后一步在gag过程中病毒核壳多蛋白的裂解从而阻断这种多蛋白转换成成熟的核壳蛋白使不完全的病毒颗粒不能成熟化(Alpha干扰素bevirimat和vivecon)201991161TimelineofAntiretrovirals1987–Zidovudine(AZT)1991–Didanosine(ddI)1992:Zalcitabine(ddC)1994–Stavudine1995–lamivud

21、inehardgelsaquinavir1996–nevirapineritonavirindinavir1997–delavirdinenelfinavirsoftgelsaquinavir1998–abacavirefavirenz1999–amprenavir2000–lopinavirritonavir2001–tenofovir2003–T20atazanaviremtricitabinefosamprenavirtipran

22、avir2006–darunavir2007–maraviroc2008–raltegraviretravirine2011rilpivirine1987–firstNRTIapproved1995–firstPIapproved1996–firstNNRTIapproved2003–firstentryinhibitapproved2008–firstintegraseinhibitapprovedNucleosidetidereve

23、rsetranaseinhibitsProteaseinhibitsNonnucleosidereversetranaseinhibitsEntryInhibitsIntegraseinhibitsReceptinhibits2012–elvitegravircobicistatFTCtenofovirCYP3Ainhibitnoantiretroviralactivity201991162三十四种药物(FDA已批准)非核苷类逆转录酶抑

24、制剂(NNRTI)4种Nevirpine(NVP)Delavirdine(DLV)Efavirenz(EFV)rilpivirine抑制RNA编码成DNA核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)8种AZT3TCFTCddIddCd4TABCTNV形成缺陷的DNA蛋白酶抑制剂(PI)9种Saquinavir(SQV)Amprenavir(APV)Indinavir(IDV)Lopinavir(LPV)Ritonavir(RTV)Nelfinavi

25、r(NFV)抑制病毒复制最后阶段蛋白酶的作用融合抑制剂(FI)1种T20抑制p41对细胞的融合作用CCR5进入抑制剂1种maravirocSelzentry整合酶抑制剂（II）1种raltegravir(ISENTRESS)多种联合抑制剂(FDC)8种AtriplaCombivirTrizivir(azl)TruvadaelvitegravircobicistatFTCtenofovir抗逆转录病毒疗法，HAART(HighlyActi

26、veAntiRetroviralTherapy)201991163抗病毒药物体内分布SceTERLentendreSetal.CROI2010abstract172201991164WhentoInitiate:HIVTreatmentGuidelinesfAsymptomaticPatientsComparingGlobalGuidelinesConsiderARTfhighVL105cmlhighcardiovularrisk201

27、9911652011DHHS指南：初治患者的治疗方案AdaptedfromUSDepartmentofHealthHumanServicesGuidelinesRevisedOctober14，2011Availableat：:aidsinfo.nih.govcontentfilesAdultAdolescentGL.pdf2019911662011:EACSHIV治疗指南抗逆转录病毒初治成年患者的初始联合治疗方案欧洲AIDS临床学会指

28、南版本6.02011年10月，第13页若HLAB5701为阳性，则禁用ABC。即使HLAB5701为阴性，仍必须咨询HSR风险。CVD高风险患者和或VL100000cml的患者应慎用ABC。201991167我国免费治疗药物与国际指南推荐的药物存在一定差距1.欧洲HIV感染人群的临床处理和治疗指南(2009)2.DHHS.GuidelinesftheUseofAntiretroviralAgentsinHIV1InfectedAdult

29、sAdolescents(2011)3.2008年国家免费抗病毒药物治疗手册第2稿TDF根据供应情况，仅作为二线药物，但是患者对AZT和d4T都有毒性反应时也可使用TDF2019911682010WHOAdultARTguidelinesFourkeymessagesStartARTearlierUselesstoxicmepatientfriendlyoptionsImprovemanagementofTBHIVHBVHIVPromo

30、tebetteruseoflabatymoniting201991169Starttreatmentearlier…PatientswithCD4350shouldstarttreatmentirrespectiveofclinicalsymptoms(includingpregnantwomen)Symptomaticpatients(WHOClinicalStage34)shouldinitiateARTirrespectiveof

31、CD4cellcount(includingpregnantwomen)PatientswithactiveTBdiseaseactiveHBVdiseaseshouldstartARTirrespectiveofCD4Uselesstoxicmepatientfriendly1stlineregimenasrecommendedin2006guidelines201991170Usesimpler1st2ndlineregimensT

32、hepanelplacedhighvalueonthebenefitsofusingfixeddosecombinationsonavoidingd4Ttoxicity201991171WhattouseinTBHIVHBVHIVcoinfectionTBHIVEFVbasedregimenspreferredStartTBtreatmentfirstfollowedbyARTasap(within8weeks)Rifabutinins

33、teadofrifampicininTBregimenifusingconcomitantPIregimenHBVHIVTDF3TCTDFFTC(alsoactiveagainstHBV)asrequiredNRTIbackbone201991172特殊人群的ART201991173我国免费抗病毒治疗药物201991174一线抗病毒治疗方案（2011版）AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90gL或者中性粒细胞低于0.75109L的患者。

34、对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换TDF或AZT3TCEFV或NVP201991175ART有效性评估CD4淋巴细胞计数mm3增加了150基线开始治疗1年开始治疗30天6个月增加了2550Copyml病毒载量下降了0.51.0log10检测不到(50或400)基线基线体重成功增加减轻(正常饮食摄入)201991176初次使用ARV治疗

35、的患者中HIV复制的抑制包括在DHHS指南中的一线治疗方案(2004年3月)患者%在第48周400拷贝mL(ITT)DHHSguidelines.PublishedMarch232004.:AIDSinfo.nih.gov.AccessedMay112004.201991177二线治疗201991178抗病毒治疗失败的可能原因医生患者药物经验态度患者激励依从性遗传特性：毒理基因组学社会经济学因素生活方式多重并发症精神障碍药物本身疗效剂量

36、错误毒性风险药物间相互作用单次vs多次给药病毒耐药病毒传播HIV病毒多重感染201991179影响长期病毒抑制的因素=便利性和耐受性耐药性需要的突变数–治疗开始时出现突变数药物浓度患者药物病毒201991180免费艾滋病治疗者退出比例及原因201991181治疗失败病毒学失败可导致免疫学失败，而免疫学失败可导致临床失败201991182病毒学失败病毒抑制不完全或病毒复制反弹201991183病毒学失败类型开始服药开始服药病毒未抑制就出现

37、病毒学失败最初病毒抑制然后出现病毒学失败时间时间201991184免疫学失败治疗1年后未升至预期水平或低于基线水平201991185临床失败201991186如何应对ART治疗失败24周后，采用独立的标本重复检测，以确认VL确实可检测到耐药性检测换至新的方案，该方案须至少包括2个不同类别的药物4周后重新获得病毒控制目标:重新获得病毒载量低于检测下限201991187新的活性药物拉替拉韦（RAL艾生特），整合酶抑制剂高效，副作用低达芦那韦

38、r(DRVPrezistar)第三代PI大部分多重耐药患者有效，比其他PI副作用低对达芦那韦耐药的患者可能对tipranavir(Aptivus)有效依曲韦林(ETRIntelence)第二代NNRTI对3个依曲韦林耐药位点突变的患者有效马拉韦罗(MVRSelsentry)CCR5融合阻断剂仅对CCR5受体向性的HIV病毒（CCR5tropicvirsuses)有效（需要进行向性分析tropismassay)不良反应低恩夫韦肽(ENFT

39、20Fuzeon)融合进入阻断剂（fusionentryinhibit）需静脉注射，价格昂贵201991188国家二线治疗方案（2008版）201991189WHOSecondline201991190二线治疗方案（2011版）201991191WHO’sRecommendationsftheThirdLineNationalprogramsshoulddeveloppoliciesfthirdlinetherapy(Condition

40、alrecommendationlowqualityofevidence)ThirdlineregimensshouldincludeintegraseinhibitssecondgenerationNNRTIs(etravirine)PIs(darunavir)(Conditionalrecommendationlowqualityofevidence)Patientsonafailingsecondlineregimenwithno

41、newARVoptionsshouldcontinuewithatoleratedregimen(Conditionalrecommendationverylowqualityofevidence)Countieshavefinancialconstraintsthatmightlimittheadoptionofthirdlineregimens201991192儿童治疗201991193WHO儿童开始抗病毒治疗标准201024个月，

42、临床3、4期均开始治疗临床1、2期，CD4低于年龄相关阈值时治疗；如CD4不可及暂不治疗201991194儿童严重免疫抑制标准201991195ART前评估201991196WHO儿童及婴幼儿一线方案推荐2010201991197WHO新指南:儿童特殊情况的首选一线方案201991198我国儿童一线治疗方案2019911992019911100二线ART方案2019911101ABCddIareanalternativeAZTddIar

43、eanalternativeATVrcanbeusedinchildren62ndlineoptionsaredirectedbythechoiceof1stline2019911102母婴阻断2019911103RiskofmothertochildHIVtransmissionBackgroundtransmissionrisk:1545%1530%Riskduringpregnancydelivery1020%Additional

44、riskpostpartumviabreastfeedingTransmissionriskwithinterventions2030%Nobreastfeeding1525%ShtcourseARVbreastfeeding515%ShtcourseARVnoBF5%2010interventionsBF2%2010interventionsnoBF2019911104PMTCTARVrecommendationsrefertotwo

45、keyapproachesLifelongARTfHIVpositivepregnantwomeninneedoftreatmentProphylaxisshttermprovisionofARVstopreventHIVtransmissionfrommothertochildDuringpregnancyDuringbreastfeeding(ifbreastfeedingisthebestinfantfeedingoption)2

46、019911105Antiretroviraltherapy(ART)StartARTassoonasfeasibleregardlessofgestationalage2019911106FDA孕期药物分类A类：对照研究没有显示风险；在孕产妇中进行的对照研究没有证明存在对胎儿的风险B类：没有证据显示对人类存在风险；或者在动物显示存在风险，但在对人类的研究没有；如果没有在人类中的研究，在动物中没有显示存在风险C类：无法排除风险；缺乏人类

47、研究结果，且在动物研究中或者显示存在胎儿风险或者缺乏相关研究。尽管如此，可能的获益仍可能超过风险D类：有证据显示存在风险；研究数据或者使用过程中有数据显示存在对胎儿的风险。潜在的获益可能超过风险。X类：不适合在孕妇中使用；有数据显示存在对胎儿的风险，且风险超过可能的获益。Wattsetal.AmJObGyn2004191:985922019911107FDA孕期药物分类2019911108FDA孕期药物分类2019911109抗病毒药物

48、与出生缺陷的相关性CDC=CenterfDiseaseControlcomparisontothegeneralpopulationAntiretroviralPregnancyRegistryInternationalInterimReptf1Jan1989–31July2010.Jan20112019911110孕产妇抗病毒药物使用推荐4RecommendationsfUseofAntiretroviralDrugsinPregna

49、ntHIV1InfectedWomenfMaternalHealthInterventionstoReducePerinatalHIVTransmissionintheUnitedStates.:aidsinfo.nih.govguidelines73120122019911111DHHS2012HIV感染的女性EFV应避免用于怀孕早期、打算怀孕的、不使用或不能使用持续有效避孕方法的妇女。2019911112EACS指南（2011）HI

50、V孕妇避免使用EFVNVP不作为起始治疗的选择，除非在怀孕前已在使用则可继续。2019911113ARTfmotherprophylaxisfexposedinfants2019911114女性患者综合诊治特点2019911115HIV感染女性的社区医疗2019911116一、免疫接种美国疾病预防控制中心（CDC）就疫苗接种进行了概述：对HAV没有免疫力以及有感染风险的患者（静脉注射药物者、慢性HBV或HCV感染、其他慢性肝脏疾病或双性

51、恋者）接种HAV疫苗。对那些过去或者现行都没有感染HBV的患者接种HBV疫苗。在CD4细胞计数200个mm3的患者中每5年接种1次多聚糖肺炎球菌疫苗。对鸡蛋不过敏的女性接种灭活的流感疫苗。2019911117一、免疫接种美国疾病预防控制中心（CDC）就疫苗接种进行了概述：破伤风和白喉疫苗（Td）每10年接种1次。如果是孕妇，建议在妊娠3个月后或者生产后接种Td，也可推荐TdaP。麻疹腮腺炎风疹疫苗可以在部分女性中接种，尤其是在育龄的女性

52、中，但是在CD4细胞计数200个mm3的女性禁忌接种。年龄大于26岁的女性接种HPV疫苗。在CD4细胞计数≥200个mm3的女性若无水痘病史或未获得相关免疫力者建议接种水痘疫苗，但是对于CD4细胞计数200个mm3的女性禁忌接种。2019911118筛查和高危因素的评估对于持续有感染结核病风险的HIV感染女性应该每年进行一次结核菌皮肤试验。对于筛查时CD4细胞计数200个mm3的患者应该在免疫功能重建后再次复查。HIV感染女性与同年龄的

53、未感染女性相比较心血管疾病的发生率更高，因此在HIV感染女性中筛查心血管疾病高危因素是非常重要的。常见的高危因素包括吸烟、高血压、高血脂、糖尿病和肥胖，在每次就诊时都应该给予处理必要时进行药物治疗。美国癌症学会建议女性无论是否感染HIV都应该从40岁起进行乳腺癌的筛查。HIV感染的女性患者需要包含有社会服务、心理健康以及个案管理的多学科的综合团队来为这一人群持续进行临床诊治以及药物依从性督导。2019911119生殖系统健康201991

54、1120一、口服避孕药使用激素类的避孕药是否对长期的HIV感染造成影响，对此研究结果并不一致，是否选择使用激素类避孕药应该基于每一位女性的需要而不是考虑对HIV进展可能造成的影响。对于HIV感染女性首先需要关注的应该是抗病毒药物可能与避孕药物之间的相互影响。任何的非屏障避孕药应该与屏障措施（避孕套）联合使用，这不仅仅是为了防止妊娠，也是为了防止HIV传播。20199111212019911122二、屏障避孕法屏障避孕法，比如避孕套，应该