抗癌药物伊马替尼（imatinib）碱的合成研究.pdf

2．1实验仪器与试剂

　　2．1．1实验仪器

熔点仪：上海易测仪器设备有限公司产wRS—l B数字熔点仪；元素分析仪：

德国Vari oELIⅡ；气．质联用仅：美国VARIAN3800型(GC：CP．3800，MS：$at url l

2200)：傅立叶红外光谱仪：德国布鲁克公司EQUINOX一55型(KBr压片)；核

磁共振仪：VARIANINOVA- 400mHz超导核磁共振仪。

　　2．1．2试剂

3．乙酰基吡啶，含量99％，Fl uka公司；苯乙酮，化学纯。上海试剂一厂；

2．乙酰基吡嗪，2．乙酰基呋喃，2．乙酰基噻吩，2．乙酰基噻唑，2．乙酰基吡啶，

工业品，滕州香源化工有限公司；N, N- - - 甲基甲酰胺二甲基缩醛，工业品，常州

宝康医药化工有限公司；三氯甲烷，二氯甲烷，甲苯，苯胺，甲酵，乙醇，异丙

醇，四氢呋喃，氯代苯，水合胼，乙酸乙酯，乙酸铜，无水硫酸钠。无水氯化钙

和浓盐酸，均为化学纯，西安化学试剂厂；溴代琥珀酰亚胺，化学纯，中国医药

(集团)上海化学试剂公司：过氧苯甲酰，化学纯，苏州市第二化工研究所；对

甲基苯甲酸，工业品，滕州化工厂；1, 4．二氧六环，亚硫酰氯，碳酸铯，化学纯，

天津科密欧化学试剂开发中心；氧化亚铜，对硝基甲苯，化学纯，北京化工厂；

液溴、谈代苯，分析纯，中国医药公司北京化学试剂采购供应站；2．氨基毗啶，

化学纯，国药集团化学试剂有限公司；2．氨基噻唑，工业品，盐城永利化工有限

公司；| ⅣⅣ．二甲基Z, - - 氨、乙二氨、l ，10菲洛林，L．脯氨酸，生化试剂，北京奥

博星生物技术责任有限公司：碘化铜，分析纯，上海振欣试和厂；溴化铜、氯化

铜、硫酸铜、铜粉、铁粉、炭粉，二甲基亚砜；乙二醇二甲醚，化学纯，天津市

化学试剂二厂；二乙醇二甲醚；四氯化碳，二甲苯，氯化钠、碘化钾，分析纯，

天津市瑞金特化学品有限公司；溴苯，碳酸钾，分析纯，天津市博迪化工有限公

司；氢氧化钠，分析纯，郑州派尼化学试剂厂；三水合磷酸钾，分析纯，天津市

登峰化学试剂厂；三乙胺，分析纯，天津市巴斯夫化工有限公司；吡啶、氯化亚

锡、六水三氯化铁：正丁醇，石油醚(30～60"C，60～90。C)，分析纯，天津市

化学试剂六厂：1- 甲基哌嗪，咪唑，吗啡林，哌啶，分析纯，上海化学试剂一厂；

柱层析硅胶200县、薄层扳硅胶：GF254，化学纯，青岛海洋化工厂。

2．2目标产物的合成方法

2．2．1烯胺酮衍生物的合成

( 1) 反应方程式

R八O+／r旱只k甲，，

在100mL=1] 反应烧瓶中分别加入0．05tool 乙酰基芳香杂环化合物、0．06tool

DMF- DMA、40mL二甲苯，搅拌，升温，在140"C回流24h。冷却至室温后，移

入冰箱．10"C冷却30分钟，过滤，用二甲苯重结晶2次，再用石油醚或正己烷洗

涤3次，50"C～60"C烘干后，进行分析鉴定。

2．2．2嘧啶氨衍生物的合成

( 1) 反应方程式

在100mL单口反应烧瓶中分别加入0．02mol 上述2．2．1烯胺酮化合物、

0．02tool 盐酸胍、O．02tool NaOH、20mL乙醇，搅拌，升温，回流16h。冷却至

室温后，析出晶体，再用乙醇重结晶，在50"C～60"C烘干后，进行分析鉴定。

　　2．2．3

2- 溴．4．硝基甲苯的合成

　　800C

Scheme 2．3

在100mL三口烧瓶安装HBr气体收集装置，内加磁子，分别加入0．25mol

对硝基甲苯及0．59还原铁粉，水浴加热至70～90’c，在搅拌下，缓慢滴入15．25mL

液溴(20分钟)，并在此温度下反应1．5小时。继而，加入375mL 10％NaOH冷

溶液，搅拌，过滤沉淀，弃去上清液。再加入125mL冰醋酸，加热，使沉淀融

化，搅拌，充分混和两相，用冰浴冷却至5"C，弃去上层清液。再加入250mL 10

％的醋酸溶液重复上一步骤。最后，加入250mL 1％NaOH水溶液，搅拌，沉淀，

抽滤，并用大量水洗涤。40"(2干燥。

2．2．4苯基嘧啶氨衍生物的合成

L：--鬯岁一 R《≯；j宅凡

K2calCO’3淼100。C篙18-24h[≯!j宅＆

　　78- 88％

Y=CH．N：X=I．Br

R1：H．一N03：

R2：2龇啶基、鲫比啶基、2一毗嗪基、2破喃基，2-噻吩基、2-噻唑基、苯基

R3：H，- CHs；

Scheme 2- 4

在100mL带有橡胶塞及进出气口的三口烧瓶中分别加入1．0mmol 上述22．2

制备的氨基化合物，1．1．5retool 芳基卤代物，0．25retool

CttI，2retool K2C03，并

用N2置换瓶中的空气3～4次。用针管分别注入5mL二氧六环以及0．25ret ool

DMEDA。搅拌，回流反应20小时，冷却至室温，连续用乙酸乙酯萃取3次，

合并有机相，过滤，MgS04干燥，用旋转蒸发仪浓缩，柱层析分离。

2．2．5苯胺衍生物的合成

R：2一吡啶基、鲫比啶基，2一吡嗪基、2歧喃基、2· 噻吩基，2．噻唑基、苯基

Scheme 2- 5

在100mL三口烧瓶中分别加入0．01tool 上述2．2A制备的硝基化合物，0．019

活性炭，O．5mg六水三氯化铁以及6mL甲醇，0．2mol 65％的水合肼，继续回流

反应6～8h。减压蒸去甲酵，析出物质用乙醇重结晶。

2．2．6对氯甲基苯甲酰氯的合成

a对溴甲基苯甲酸的合成

Scheme 2- 6

在250mL单口瓶中分别加入O．05mol 对甲基苯甲酸，O．06mol 溴代琥珀酰亚

胺，0．19过氧苯甲酰和50mL三氯甲烷，加热至回流，反应7小时。冷却至室温，

抽滤，并用大量水冲洗，得白色固体。60～70℃烘干。

b对羟甲基苯甲酸的合成

在100mL单口瓶中加入O．01raol 对溴甲基苯甲酸，20mL水，加热搅拌至回

流，反应3小时。缓慢冷却至室温后移入冰箱2～8℃冷藏6小时左右，抽滤，

得白色晶体，滤液浓缩后移入冰箱冷藏，抽滤。如此反复2～3次，合并产品。

e对氯甲基苯甲酰氯的合成

在100mL单口瓶中加入2．59对羟基苯甲酸，10mL二氯甲烷，10raL亚硫酰

氯，回流5h，减压蒸出亚硫酰氯及二氯甲烷，剩余物冰箱冷冻过夜(或减压蒸

馏。再冰箱冷冻)，析出白色晶体。

2．2．7酰氨衍生物的合成

R：2一吡啶基、3一吡啶基、2- 吡嗪基、2一呋喃基．2一噻吩基、2一噻唑基、苯基，

Scherae 2．7

在25raL单口瓶中分别加入l mmol 上述2．2．5制备的氨基化合物，5mLTHF，

2ret ool TEA。室温条件下，向反应体系中缓慢滴加溶有l mmol 对氯甲基苯甲酰

氯的四氢呋喃溶液2mL。TLC跟踪，约l h后反应物完全消失。随后，再向反应

体系中滴加约15mL乙醇，同时产生沉淀。抽滤，并用约100mL乙醇洗涤。75～

　　80℃烘干。

2．2．8伊马替尼碱及其衍生物的合成

　　3．1实验结果

3．1．1烯胺酮衍生物

(1)3-(---錾氨基，-l —(3一蚍啶基，-2一丙烯一1一酮

浅黄色片状晶体，产率：92．6l ％，熔点：81．5～82．2"0(5c献值【l l ：82～84

℃)。元素分析(计算值)／％：C 68．06(68．16)，H6．72(6．86)，N 15．95(15．90)；1R，

o／cm～：3032(u=C哟，2S04[u∞CHN(CH3h]，[641(uC=O)，i 367(uC- N)：OC—MS，

m／e：177(M+l +)；159；98；1HNMR，6：9．096(3．乙酰吡啶2位氢，1H，s)，

8．688、8．681(3．乙酰吡啶6位氢，l H，d)，8．246、8．224(3．乙酰吡啶4位氢，

IH，d) ，7．879、7．848( - CHO- CH=CH- 。l H，d) ，7．410、7．398、7．391、丁379

(3，乙酰吡啶5位氢，l H，q)，5：703、5．671(- CHO- CH=CH．，l H，d)，3．198、

2．969(一CHO—CH=CH—N(C基3)2，6H，d)。

(2)3．(二甲基氨基)一1一(2-毗啶基)-2一丙烯．1．酮

深黄色片状晶体；产率：89．12％，熔点：127．6～128．8"0(文献值[ 21：127～

1309C)。元素分辑(计算值)肠：C67．95(68，l 甄H6．92(6，s蛾N 15．7805。90)；

IR，o／em- 1：3016H(u。C)，2821加∞CHN(CH3)2] ，16410C=O)，16120)c=o，

13630C却：GC-MS，m／e=177(M+1)；133；98；42。1HNMR，8：8．690、

3．684<2．乙酰啦睫6位氢，l H，d)，8．082、8, 010(2- 乙酰毗碇3位氢，IH，d)，

7．875～7．820(- cHO．CH=CHl 及2．乙酰吡啶3位氢，2H，ra)，7．490、7．473、7．454、

7．443(2一乙酰毗啶5位氢，1H，q)，5．702、5，668(- CHO—CH=CH- ，IH，d)，

3．2l O、2．998(· CHO- CH=CH- N(CH3)2，6H，d)。

3．210、2．968(- CHO．CH=CH- N(CH3)2，6H，d)。

3．1．2嘧啶氨衍生物

(1)4- (3．吡啶基)嘧啶．2· 胺∞

白色晶体，产率；95．3％，熔点；189．7～191，I' C(文献值用：186～188"C)：

元素分析(计算值)，％：C 62．63(62．78)，H4．52(4．68)，N 32．41(32．54)。

(2)4- (2· 吡啶基1嘧啶．2· 胺

白色粉末，产率：52．16％，熔点：132．2～133"C(文献值四：136．5～138"C)。

元素分析(计算值)／％：C62。6(62．78)，H 4．57(4．68)，N32．46(32．54)。

(3)4- (2．毗嗪基)嘧啶．2· 胺0Ⅵ

浅黄色楞柱状晶体，产率：78．5％，熔点：212．4～213"C。元素分析(计算

值)嬲：C55．37(55．48)，H3．98(4．07)，N40．34(40．44)。

(4)4· (2- 呋哺基)嘧啶- 2一胺

灰白色晶体，产率：70．71％，熔点：199．8～200．9' 12。元素分析(计算值)

肋：C59．53(59．62)，H4．29(4．38)，N 26．01(26．07)。

(5)4- (2一噻吩基)嘧啶- 2· 胺

白色颗粒状晶体，产率：72．5％，熔点：187．3～187．7℃。元素分析(计算

值)／*Au C54．11(54．22)，H3．87(3．98)，N 23．60(23．71)。

(6)4- (2一噻唑基)嘧啶_2一胺

乳黄色晶体，产率：41．23％，熔点：160．6～161．5"C。元素分析(计算值)

崩：C4207(47．18), H3．280．39)，N31．39(31．44)。

(7)4- 苯基嘧啶．2．胺 ∞

白色针状晶体，产率：79．3％，熔点：163．6～164．I' C(文献值闱：162～163

℃)。元素分析(计算值)／％：C 70，08(70．16)，H5．18(5．30)，N 24．46(24．54)。

　　3．1．3

2．溴．4．硝基甲苯

乳黄色针状晶体，产率：89．5％，熔点：75r2～76．2℃(文献值嘿77～78

℃)。元素分析(计算值)膨：C 38，90(38．92)，H2．77(2．80)，N6．44(6，48)。

3．1．4苯基嘧啶氨衍生物及铜催化的c．N偶联产物

(1)N- (2· 甲基- 5- 硝基苯基)．4一(3．毗啶基)嘧啶- 2- 胺

黄色粉末状晶体，产率：86％，熔点：194．4～195．1℃(文献值【sl ：194""199

(10)N- 苯基．(4．苯基嘧啶)- 2．胺

熔点：122～124"0；元素分析(计算值)，％：C 77．68(77．71)，H5．36(5。30)，N

16．86(16．99)；1HNMR(400Mt- Iz，CDCb)：8(ppm)7．08G J=7．2Hz, 1H)，7．19@J=

4．8 Hz，l 岣，7，38(t，J=7．8 Hz,卿，7．52化J=3．0 Hz，4H)，7．72(d，J=10．8 Hz, 2H)，

8．09—8．08(rn，2H)，8．49(s，l 均；IR(cm-2)：3432，3254，3t13，1609, t580, 1557, 1494，

1438，1403，1333，752，690；MS m／z：247(M+)，246(M· 1)。

( 11) 二苯基胺

　　9N囝

熔点：52～54"C；元素分析(计算值)粥：C 85．1t(85．17)，H 6．42(6．55)，N

8．37(8．28)；1HNMR( 400 MHz，CDCl 3)：6(ppm)5．63(s，1I- I)，6．93—7．26(br m，10H)；IR

(cm一1)：3435，3095，3070，3050，1598，1506，1490，1382，13 15，878，862，694．MS

m／z：169(M+)' 141，115，83，77，66，51。

3．1．5苯胺衍生物

(1)岳甲基张f4．(3一毗啶基)2· 嘧啶基l苯基-I≯二胺

黄色或金黄色晶体，产率：83．8％，熔点：140～141。C(文献值【8l ：140～143

℃)。元素分析(计算值)搦：C69．14(69．29)，H5．31(5．45)，N25．20(25．25)。

(2)6-甲基水【4．(2．毗啶基)2．嘧啶基l苯基· l' 3-二胺

亮黄绿色针状晶体，产率：75．3％，熔点：126，O～127．5℃。元素分析(计

算值)，％；C 59．20(59．34)，H4．51(4．62)，N24．60(24．72)。

3．1．6对氯甲基苯甲酰氯

(1)4- (溴甲基)苯甲酸

白色粉末，产率：83．2％，熔点：223～226"C(文献值[ 91，，228～232"C)，元

素分析(计算值)／％：C44．52(44．68)，H3．t60．28)。

(2)4- (羟基甲基1苯甲酸

白色粉末，产率：89．5N，熔点：183～155"C。元素分析(计算值)搦：C

63．05(63．15)，H5．17(530)。

(3)4- (氯甲基)苯甲酰氯 ∥

白色粉末，产率：77．2％，熔点：29～32"C。元素分析(计算值)惕：C

50．75(50．83)，H3．07(3，20)。

3．1．7酰氨衍生物

(1)禾(氯甲基)- N- {4· 甲基- 3- f4- (3- 毗啶基)2_嘧啶氨基l 苯基}苯早酰胺

白色粉末，产率：96．6％，熔点：156～158"C。元素分析(计算值)／％：C

63．39(63．51)，H4．32(4．40)，N 12．69(12，88)。

(7)4- (氯甲基)- N- {4一甲基- 3- 14· (2· 噻唑基)2- 嘧啶氨基】苯基)苯甲酰胺

黄绿色粉末，产率：89．5％，熔点：175．2～178．4℃。元素分析(计算值)瞄：

C60．42(60．61)，H4．Io(4．t6)，N 15．96(16, 07)。

3．1．8伊马替尼碱及其衍生物

(1)N-{4-甲基-孓I删比啶3)2-嘧啶氨基1苯基)· 4．I仕甲基．1．哌嗪基)甲基】苯甲酰胺

}iM}i、孔l。I-_。

白色粉末，产率：91．4％，熔点：207．6～210．8"C。(文献值132，舻章】：206．209

℃)。元素分析(计算值)，％：C 69．88(70．56)，H6．085(6．33)，N 19．32(19．86)；1H

NMR( 400 MHz，DMSO-, d6)：8(ppm)10．19(s，l 旧，9．28(s，l }D，9, 02(s，l i d，8．69(d，J

=4．0 Hz，1H)，8．52(d，J=5．2 Hz，1H)，8．480，J=8．0 Hz，1H)，8．08(s，l h3，7．90(也J

=8．0 Ha, 2H)，7．55—7．43(m，5I- 1)，7．20(d, J=8．8 Hz，1H)，3．52(s，21-D，2．34(bs，8I-I)，

2．22(s，3tt)，2．15(s，3H)，；IR(cm“)：3412，3291，2969，2966，2935，2804，2720，1630，

1590，1534，1509，1480，1452，1418，1384，1350，1009，831，763，703，669。

乳白色粉末，产率75．3％，熔点：210～212。C。元素分析(计算值)，％：C

69．71(69．98)，H5．65(5，87)，N 17．25(17．49)·

(4)4-I(1氢-咪唑基)甲基l ，Ⅳ-件甲基善【轴p毗啶基)2-嘧啶氨基l 苯基}苯甲酰胺

白色(略带黄色)粉末，产率75．3％，熔点：200～203。0。元素分析(计算

值)膈：C69．99(70．27)，H4．88(5．02)，N21．01(21．24)．

(5)Ⅳ_14．甲基- 3．(4- 苯基- 2一嘧啶氨基)苯基1- 4- (哌啶基一1- 甲基)苯甲酰胺

灰白色粉末，产率88．6％，熔点：202～207。C。元素分析(计算值)，％：C

75．20(75．44)，H6．38(6．54)，N 14．49(14．66)。

(6)Ⅳ- 【4．甲基．3一(4- 苯基· 2- 嘧啶氮基)苯基l _4- (吗啉甲基)苯甲酰胺

黄白色粉末，产率98．4％，熔点：200～206"C。元素分析(计算值>嬲；C

72．46(72．63)，H5．89(6．10)，N14．29(14．60)。

　　3．2讨论

我们从简单、易得的原料出发，共计十步反应，合成出了Imati ni b碱，总产

率达到45．4％(其中对氯甲基苯甲酰氯按100' , 4计算)。纵观整个合成路线，核

心有三点。(1)3- 乙酰毗啶是所有原料中最昂贵的，因此我们对这一步的反应

做了相应的条件实验，并咀92．61％的产率得到了化合物3(化合物编号见Scheme

】．5)。(2)硝基的还原(即化合物8的合成)在整食路线中占有较为重要的地

位，它起着承上启下的作用，因为它的下一步较为容易，而上一步相对来说成本

高，较难得到，且它的合成方法又较多，所需试剂的成本与操作难易程度也不同，

因此如何选择这一步的合成方法。成为整条路线的成本控制关键步骤之一。对此，

我们做了仔细的选择工作。(3)本路线最为突出的一点就是，采用铜催化的C- N

偶联反应合成了关键化合物7，产率达到86％。这一方法的开创与使用，从根本

上改变了起始原料的种类，降低了原料成本，而且避免了剧毒物质氨基氰的使用，

从而为大规模生产奠定了基础。同时，在所有合成步骤中化合物7的合成也是最

为复杂的一步，是本路线的核心控制步骤，对其方法我们做了仔细的研究。

其它各步反应相对来说较为容易，均按传统方法合成。反应产率均在85％

以上。下面，我们者重对以上三个核心步骤加以讨论。

3．2．1烯胺酮衍生物的合成研究

3．乙酰吡啶在惰性溶剂中存在酮式与烯醇式的互变，由于DMF—DMA上的

两个甲氧基非常活泼，易于离去，当3．乙酰吡啶烯醇式羟基上的氢与DMF- DMA

上甲氧基的氧以氢键缔合(以虚线表示)的同时，便增强了碳．氧键的断裂，并

迸一步降低了DMF．DMA分子中a．碳上的电子密度，成为3．乙酰毗啶上碳负离

子的进攻中心，当3．乙酰吡啶上的碳负离子与Q．炭接近到～定程度，a· 碳便与

负碳上的一对电子逐渐形成一个微弱的键(以虚线表示)，瞬时形成一个不稳定

的六元环(过渡态T1)。当负碳进一步接近a，碳时，a．碳．氧键断裂并带走3·

乙酰吡啶烯醇式羟基上的氢，以甲醇的形式离去。同时3．乙酰毗啶烯醇式羟基氧

上的一对电子转移到碳上，再次形成羰基，得到过渡态T2和T3。然后T3再消去

一分子的甲醇得目标产物m。其机理如下所示。

结晶溶剂，石油醚作为洗涤剂对产品进行提纯。

3。2．2硝基还原方法的选择

关于硝基的还原方法比较多，例如；P《C／H2还原、Fe／HCI还原、Fe／HAc

还原、SnCl 2／HC! 、Zn／NH4C1／H20还原、水合肼还原等，根据不同的合成需要常

常选用不同的方法。依据我们的实验结果，采用Pd／C／H2还原，虽然产率高，后

处理简单，但是成本与操作都相对较高。Fe、sn还原法，虽然相对便宜，但后

处理需要多次萃取，操作麻烦，产率受到影响。Zn／NI- hCI／H20还原是最近几年

才发展起来的，代表了硝基的绿色还原方法。其优点为：成本低、产率高、无污

染、反应时间短。但后处理也需要多次萃取，较为繁琐。因此，我们最终放弃这

一方法。而水合肼还原，包括各种水合肼，金属(或金属离子0反应体系，都能

较好的催化硝基化合物的还原反应。通过比较水合肼／Reney Ni 、水合肼／Pd／C、

水合肼／Mg／HAc、水合肼序eCl ；C等还原体系，我们最终选择了成本最低、产率

较好、后处理最简单的水合肼序eCl gC还原体系，并以83．8％的产率完成了6．

甲基．Ⅳ．【4一(2一毗啶基)2一嘧啶基】苯基．1，3一二胺的合成。

3．2．3铜催化的芳香杂环胺与芳基卤代物的C- N偶联反应

到目前为止，关于铜催化的C- N偶联反应机理已有五种[ 10- 131，2005年，

Buchwa／d提出7最新的反应机理Ij 41．但这些机理都或多或少的存在着局艰性。

结合前人的研究结果以及我们的实验现象与结果，我们提出了以下可能的反应机

理( Scheme 3- 2)。由表3- 2可以看出，在缺少铜催化剂或配体的条件下，反应都

难以迸行。对此，我们认为CuI在没有配体存在的条件下，在反应体系中溶解度

较低而不利于反应底物的进一步接触，反应难以进行；而只有配体，没有铜催化

剂的反应体系，反应底物因其活性较低，反应亦不能进行。当配体DMEDA加

入到反应体系后，反应溶液的颜色立即变为绿色，反应约20小时后，反应物转

化完全。这一现象与结果说明，DMEDA与CuI形成配合物A【’41，配合物A与

配合物B之间存在动态平衡，因为过量的DMEDA会降低反应产率。这样，通

过先形成配合物A以后，较弱的电子给体，例如，碘代苯、2．氨基_4一苯基嘧啶，

香杂环胺顺利地转化为目标产物。除铜盐的种类、配体、碱以及溶剂外，催化体

系的浓度也是偶联反应能否进行的关键因素。同时，以此方法合成了Ⅳ- (2- 甲基

一5一硝基苯基)- 4一(3，吡啶基)嘧啶一2一胺，这是我们在合成Imati ni b的路线中最关键

的一步。此外，依据试验数据，我们提出了相应的反应机理，但其正确性有待进

【l 】Tseng S S，Dusza J只Epst ei n J W．Preparati on of 4- phenyl - l ，2- di hydroi mi dazo

【l ，5- a] pyri mi di ne- 8一carboxami des and anal ogs嚣ant i hypert ensi ve and anxi ol yt i c

agents【P】．US 4888345，1989．

【2】Torl ey L W，Johnson B B，Dusza J

E Preparat i on of

4, 5，6· substi tuted

2- pyri mi di nami nes as al l ergy i nhi bi tors，anti asthmati es，and hypogl yeemi cs唧．EP

233461，1987．

【3】Abdel hami d A，A1一At oomA．React i ons Wi th Hydrazonoyl Hal i des，45：Synt hesi s

of Some NewTri azol i no[4，3-a]pyri mi di nes，Pyrazol o[3，4一d]pyri dazi nes，Isoxa-

zol o【3, 4一d] pyri dazi nes，and Thi eno[2，3-b]pyri di nes[J]．Syntheti c Communi ca-

t i ons 2006，36(1)：97- 110．

[ 4】Ni shi o T，Omot e Y The

subst i t ut i on react i on of

2- al kyl t hi o- 1一al kenyl

2- al kyl sul fi nyl 一1- al kenyl ket ones wi t h ami nes：preparat i on of2- ami no一1一al kenyl

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phenyl )ethyl ]thi ophenes

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