基于海洋天然产物Aldisin的PTP1B抑制剂的设计与合成.pdf

1、生物、遗传和药理学方面的研究表明，蛋白质酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP1B)是有效治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的分子靶点。PTP1B在胰岛素和瘦素的信号传递过程中起到负调节的作用。近年来，PTP1B抑制剂的研究已经取得了很大进展。但是，小分子PTP1B抑制剂在发展成药的过程中仍面临着巨大的挑战。PTP1B抑制剂的选择性是其中的一个因素。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(Protein Tyrosine Phosphatases，PTPs)是动物体内的信号传导

2、酶。体内各种PTPs具有很高的同源性，如PTP1B，LAR，PTPα和PTPε等，其中T细胞酪氨酸蛋白磷酸酯酶(TCPTP)与PTP1B的同源性最高，在催化活性区域的序列上有74％是相同的，这为设计高度选择性的PTP1B抑制剂设置了很大的障碍。生物利用度是阻碍PTP1B抑制剂发展成药的另一个重要因素。目前为止大多数竞争性抑制剂都带强负电性，细胞膜通透性较差，不易到达分子靶点。 本论文在大量文献报道的基础上，旨在设计合成出具有高活

3、性和高选择性的PTP1B抑制剂。Aldisin是一类新型的海洋天然产物，于1985年首次从关岛海绵中分离出来，属于吡咯衍生生物碱，具有多种生物活性。初步筛选表明，Aldisin具有一定的PTP1B抑制活性。相对其他已报道的属于磷酸酪氨酸类似物的PTP1B抑制剂，Aldisin不带有强的负电荷。但是，其ClogP的预测值为-0.51，不满足“Lipinski”原则。因此我们以Aldisin这个小分子化合物为起点，从有机合成易于实现性原则出