蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)抑制剂的设计合成及活性研究.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是一类重要的信号酶，它在细胞生长、分化、新陈代谢、细胞循环过程、细胞间通讯、细胞迁移、基因转录、离子通道活动、免疫应答和细胞凋亡等过程中有着非常重要的意义。蛋白酪氨酸磷酸化水平异常，会导致多种人类疾病，例如肿瘤、自身非免疫性疾病和糖尿病。因此，高效高选择性的PTP小分子抑制剂不仅为阐明PTPs在细胞信号中的作用提供了有力的研究工具，同时还能够发展成为糖尿病和癌症等疾病的治疗药物。由于所有的PTPs的活性位点具

2、有高度的结构保守性，因此设计高亲和性、高选择性的PTP抑制剂是一个挑战。有研究结果已经证明PTPs与底物的高亲和性结合并不只是由于酪氨酸磷酸酯片段(pTyr)的存在，pTyr附近的残基对PTPs的底物识别也有着非常重要的作用。
　　 本文选择水杨酸片段为pTyr模拟物、利用组合化学的思想发展了PTP小分子抑制剂化合物库。化合物结构中含有以下三个部分：能够与活性位点相结合的水杨酸片段、与第二结合位点有相互作用的结构多样的胺或肼片段

3、以及连接上述两个功能片段的四个长短各相差一个亚甲基的烷基链。
　　 设计并合成了化合物库Ⅰ（内含80个化合物），并从中筛选出一个具有高效性和高选择性的mPTPB抑制剂Ⅰ-A09。它对mPTPB的抑制活性是对mPTPA的61倍，是对其他测试的PTPs的11倍。酶动力学分析显示Ⅰ-A09是可逆且非竞争性mPTPB抑制剂。同时，在巨噬细胞中Ⅰ-A09对mPTPB的抑制作用会使由细菌磷酸酶诱发的宿主免疫反应的变异发生反转，从而阻止结核病

4、菌在宿主细胞中的生长。
　　 设计并合成了化合物库Ⅱ（内含212个化合物），并从中筛选出一个具有高效性和高选择性的SHP2抑制剂Ⅱ-B08。Ⅱ-B08拥有非常有效的细胞活性，它能够阻碍生长因子刺激的细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的活化，同时有效的减少了SHP2突变体诱导的、与GM-CSF有响应的造血祖细胞过度增殖。SHP2-Ⅱ-B08的共结晶结构显示出水杨酸片段占据了活性位点，同时远端的联苯基团与SHP2之间有疏水性作

5、用。
　　 设计并合成了化合物库Ⅲ（内含212个化合物），并从中筛选出一个具有高效性和高选择性的SHP2抑制剂L31A21。该化合物也显示出对SHP2很好的抑制活性，同时L31A21也对SHP1和PTP1B具有相似的抑制活性。
　　 最后，尝试性的合成了双特异性蛋白酪氨酸磷酸酶(DSPs)的小分子抑制剂。经过测定，化合物L64-02对Cdc14A具有较好的抑制活性，但是它对SHP2（胞质类蛋白酪氨酸磷酸酶）也具有相同的抑