老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血

老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血广州市第一人民医院老年科血液肿瘤病区朱志刚老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血诊断标准围术期贫血的诊断及分级正常值：男性，女性——推荐采用标准[][]:–老年性贫血诊断标准老年性贫血流行病学巴西巴西圣保罗年一次（健康、福利和老年化）调查研究发现，总计位调查者，平均年龄岁。贫血诊断标准：女性男性；贫血发生率%调查发现贫血主要与年龄的增加和慢性疾病有关。调查例沙特阿拉伯老年人(超过岁）共有例(%)患有贫血：其中例（%）为中度，例（%）为重度。%女性患有贫血，其中:中度%，重度%；男性贫血发生率%，其中:中度%，重度%。老年性贫血流行病学老年性贫血病因学常见因素不明原因非常见因素叶酸缺乏性贫血其他原因所致的贫血(包括遗传性疾病)骨髓造血组织萎缩红系爆式形成单位和红系集落形成单位随年龄增长↓；生成储备能力下降；生成调节异常；体内水平升高；骨髓造血微环境异常；中、水平较低。慢性病贫血维生素缺乏性贫血病例来源：徐州医学院附三院血液科收治的老年贫血患者。年龄：岁。老年人贫血诊断标准：。外周血象单纯贫血者为例合并二系改变者为例三系改变者为例。例患者中例进行骨髓检查，例拒绝。例老年贫血患者中，按贫血程度，轻度％，中度％，重度％，极重度％。按细胞形态，大细胞性％；正细胞性％；小细胞性％。国际遗传学知名杂志年发表了中科院营养所王福俤研究组与中国疾病预防控制中心营养与食品安全所张坚研究组合作，对中国中老年妇女缺铁性贫血风险基因位点的研究成果。在国际上首次分析了缺铁性贫血的易感基因。根据该研究人群具有地区和民代表性特点，推测基因也可能是其他人种包括白人的缺铁性贫血的易感基因。该研究还发现超出三分之一的血红蛋白水平正常的中国农村中老年妇女患有铁缺乏，警示中国人群铁缺乏的严重性以及改善居民铁营养状况的紧迫性。缺铁性贫血的易感基因结果讨论发现转铁蛋白（）、转铁蛋白受体（）和基因多态性与人体血液铁代谢指标存在显著关联，但是只有基因多态性位点与我国汉和壮中老年妇女缺铁性贫血存在显著关联(值分别为和)。基因编码的膜结合丝氨酸蛋白酶影响激素的表达和分泌；是调控小肠上皮细胞铁泵蛋白（俗称铁泵）吸收铁离子的关键分子。推测，基因多态性位点可能是通过降低小肠铁吸收，从而增加人体患铁缺乏或缺铁性贫血的风险。老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血老年性贫血与慢性病贫血慢性病贫血(，)特征机制临床发病率高，铁代谢特征为血清铁()和总铁结合力()均降低，转铁蛋白饱和度（）正常或降低，血清铁蛋白()增高，故早年曾被称为“铁再利用障碍性贫血”发病机制目前还未完全阐明，有报道认为与炎性细胞因子有关，又称为“炎性因子介导的贫血”。是一组由慢性感染、炎症、肿瘤和创伤等导致机体铁代谢紊乱所致贫血，临床表现为轻~中度贫皿，早期多为正细胞正色素贫血，后期可为小细胞低色素贫血。发病机制发病机制（一）不依赖的途径：炎性细胞因子通过增加单核／巨噬细胞铁积聚和贮存在病理生理中也起一定作用。在此过程中起关键作用:、刺激分泌，铁自肠道吸收减少及巨噬细胞铁释放减少。最显著的病生特征是血浆高水平的铁稳态调节激素()和低铁血症(血清铁降低)，其发生是急性相蛋白和细胞因子之间复杂的相互作用结果。随着病程的延长，体内铁不断耗竭产生严重缺铁症状，并最终发展为典型的。最初于年由等从血浆的超滤液内分离获得，而后等再次从人的尿液中分离到该多肽。人基因位于，含有个外显子和个内含子，在其上游有调控基因表达。基因首先编码一个含个氨基酸的前体蛋白，在从细胞质输出的过程中，被酶分解成具有个氨基酸的进入内质网，然后在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含个氨基酸的成熟的。的基因在肝脏特异表达，而心脏、脊髓、肺表达很少，其他组织几乎没有表达。的表达受多种因素的影响，如血清铁浓度、贫血、缺氧、炎症等。炎性反应调节的表达通过和介导。是肝细胞急性相反应的主要调节因子，在炎性刺激情况下，释放并与其受体结合形成复合物，导致活化、再活化蛋白，主要是。移位进入细胞并调节的转录。对血清铁浓度有负反馈的调节作用，当循环铁增加时，肝细胞会增加合成和分泌铁调素进入血液，血清铁减少。相反，当循环铁减少则抑制铁调素的分泌。乙醇可抑制的表达，导致血清铁浓度升高，出现酒精性肝病引发的铁沉积疾病。发病机制（二、三）的发病机制包括红细胞寿命缩短、幼红细胞铁利用障碍和骨髓对反应性降低。患者骨髓对反应性降低，或者代偿性生成程度相对低于贫血程度，影响了骨髓红系代偿性造血能力。在慢性炎症或感染的情况下，各种致炎性细胞因子增强单核巨噬细胞系统的活性，不仅导致红细胞破坏增加和寿命缩短，并可能直接或间接抑制产生，降低幼红细胞对的反应性，使水平相对不足(相对性抵抗)。老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血诊断有引起的原发疾病（慢性感染、慢性炎症反应、肿瘤等疾病）；临床表现为进展缓慢的轻度、中度贫血；正细胞性贫血或小细胞低色素性贫血；具有典型铁生化改变；排除原发疾病本身引起的失血及肿瘤浸润骨髓引起的贫血。铁代谢特征：低铁血症突出，血清铁()↓↓、总铁结合力(）↓，转铁蛋白饱和度（）正常或降低，血清铁蛋白（）↑↑，骨髓铁染色细胞外铁及单核巨噬细胞内储存铁↑，但细胞内铁（铁粒幼红细胞）↓。血清可溶性转铁蛋白受体（）↓。血清水平↓，血水平↑↑，、、α、水平↑。鉴别诊断血清转铁蛋白受体（）铁蛋白指数（，）对于和的鉴别可能具有一定的意义。老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血治疗引起的基础疾病治疗补充铁剂重组人可溶性血幼素()治疗原则针对信号转导途径的靶向治疗针对信号转导途径的靶向治疗拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂(如单克隆抗体)可增加肠道铁吸收，促进巨噬细胞铁释放，对于铁缺乏症的防治具有重要应用前景。血幼素（)及其受体骨形成蛋白()是上游重要的调节分子，通过肝细胞信号传递途径影响表达水平。给予重组可溶性可减少分泌，增加水平，减少脾脏铁潴留，因而可有效治疗。针对信号转导途径的靶向治疗特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂等给予和诱导小鼠模型口服特异性抑制剂（转录因子与基因启动子结合可抑制表达）。结果：小鼠血红蛋白水平恢复正常，贫血症状显著改善。因此，特异性抑制剂对的治疗有着更广泛的前景。有学者基于组胺可显著刺激表达，建议采用特异性组胺受体拮抗剂抑制表达和降低水平治疗。特异性单抗治疗自身免疫性疾病的研究正在不断进展，或许对的预防和治疗将有新的突破。是红细胞生成必需的细胞因子干细胞定向祖细胞核糖体合成血红蛋白积累脱核成血细胞、原血细胞原成红细胞早幼红细胞晚幼红细胞幼红细胞网织红细胞红细胞从最初的红系祖细胞生成网织红细胞需要天时间，而网织红细胞成为有功能的成熟红细胞需要天，整个过程需要天左右。促红素是红细胞生产过程中必要的细胞因子，作用于红细胞生成的各个阶段。::重组人红细胞生成素（）治疗疗效剂量研究发现，注射可降低小鼠肝脏基因表达，所以不仅是红细胞生成的刺激因子，而且是的特异性的抑制剂。若反应良好，则~周明显上升，可作为预测疗效指标。双重作用机制初始剂量为皮下注射，每周三次；连续使用~周若无效、可将剂量增加至补充铁剂时虽有显著的低铁血症和小细胞低色素性贫血，但单纯补充铁剂无效。在用治疗过程中，会出现下降和缺乏，当＜时，可补充口服铁剂。若合并缺铁，则在治疗同时可适当补充口服铁剂。营养不良性贫血缺铁性贫血缺铁性贫血()是由于体内缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血。当机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽（），继之红细胞内铁缺乏（），最终引起缺铁性贫血（）。是铁缺乏症（包括，和）的最终阶段。这种贫血特点是骨髓、肝、脾及其他组织中缺乏可染色铁，血清铁浓度和血清转铁蛋白饱和度均降低。典型病例贫血是属于小细胞低色素型。、研究现状老年的患病率在老年人非常常见，根据年的资料，在全球范围内影响着大概十亿人，根据结果，在大于岁的人群中，男性有%，女性有%患有贫血，而在大于岁的人群中，贫血患病率上升到%和%，其中约占老年性贫血的六分之一。而英国一项纳入名居民（平均年龄岁）的调查研究男女平均贫血患病率为%。根据《中国居民营养与健康状况调查》，我国岁以上老年人贫血患病率为%，其中约占一半。老年的病因老年的病因主要分为摄入不足和慢性丢失两方面，经常与慢性消化道疾病有关，慢性丢失最常见的是原因是上消化道和下消化道慢性失血，如食管炎、胃炎、消化性溃疡、结肠癌或恶性息肉、炎症性肠病或者血管畸形等。这些疾病随着年龄的增长而发病率增加，特别是当老年人因为各种疾病需服用非甾体类止痛药或者激素时，消化道溃疡或出血明显增高。老年的病因摄入不足在老年人中也非常常见，最常见的是幽门螺杆菌（，）感染性胃炎和萎缩性胃炎。感染的慢性胃炎尤其是胃窦炎和无法解释的关系密切感染是的一个危险因素。一个纳入名超过岁澳洲男女的研究发现，感染与否不影响血清铁蛋白水平，但在服用阿司匹林的感染女性患者中，血清铁蛋白浓度比不服用阿司匹林者明显减低，研究者认为感染和低剂量阿司匹林共同影响了铁存储。另外营养不良也是老年的一个常见病因，它可以引起铁吸收不足。铁调素在铁稳态中起关键作用铁稳态（）是指人体存在严格的铁代谢调节机制，可以确保体内铁始终处于正常生理水平，全身铁平衡必须严格控制，以防止铁负荷对身体造成损害。当机体缺铁时，小肠铁吸收会相应增加，而机体铁含量高时，小肠则会减少铁吸收。食物铁主要在十二指肠通过亚铁形式吸收，首先位于肠上皮细胞肠腔侧膜的十二指肠细胞色素（）将食物中的自由三价铁还原成二价铁，然后二价属离子转运蛋白（）介导二价铁进入肠吸收上皮，然后二价铁经过未明机制转运到肠上皮细胞基底膜附近，然后被基底膜上的膜铁转运蛋白（，）转运入血液，然后与血液中的转铁蛋白（，）结合被转运到目标器官中利用或者存储。由于机体缺少分泌过剩铁的机制，铁稳态主要通过严密调控限制肠铁的吸收，抑制肠上皮细胞内的铁转运入血，这个过程主要由铁调素（）来调控。是一种年被发现的由肝细胞分泌的激素，由个氨基酸组成的，在铁稳态中起负性调节作用。当铁存储充足或者过高时，肝细胞分泌增加，与肠上皮基底膜上的结合而引起内移和降解，从而使肠上皮细胞内的铁不能入血而保留在细胞内，肠上皮脱离引起铁的丢失，最终降低血清铁浓度。相反，当铁存储不足时，被抑制分泌，铁顺利通过入血，从而提高血清铁浓度（如图所示）。铁调素的调控铁调素升高的调节在肝细胞中的表达需要通过骨形态发生蛋白（），是通路的重要调节因子。已经被证明是铁相关的最敏感的骨形态发生蛋白，与肝细胞表面的受体相结合，以激活受体激酶同时使胞质蛋白磷酸化，这些磷酸化的胞质蛋白与形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因转录。当机体发生炎症时，、β、其他细胞因子及脂多糖可通过信号通路激活的表达，此调节需要信号途径的完整性。铁调素下降的调节在低氧、铁缺乏、红细胞生成增加时表达下调，主要的抑制剂为蛋白裂解酶（），它由跨膜丝氨酸蛋白酶（）基因编码。低氧或铁缺乏时，的表达增加，增加，通过水解膜受体（），影响信号通路的传到，最终下调（见图）。另外，低氧时产生的缺氧诱导因子（α）对于的调节目前机制还未明确。铁调素下降的调节由红细胞释放产生的生长分化因子（）和原肠胚形成扭曲的同源蛋白（）被证实可以抑制的产生，尤其在地中海贫血中，但其病理生理机制仍不清楚。最新研究表明，可溶性的和在理论上能抑制的表达，但实验证明缺乏。铁调素在诊断老年中的作用老年人中慢性病贫血（，）有时会表现为小细胞低色素贫血，与很难鉴别，也可同一患者同时存在合并。铁调素因其在铁稳态中起关键的调节作用，也在慢性病贫血患者的发病中起到重要作用，且有与不同的变化，所以铁调素在老年的早期诊断、确定诊断和鉴别诊断中起重要的作用。铁调素在诊断老年中的作用等的大样本、以献血者为研究对象的试验表明，＜时，在诊断中具有最高的敏感性和特异性。汪文娟等发现临界值取时，诊断老年敏感性为％，特异性为％；当临界值取时，诊断敏感性为％，特异性为％，血清水平的检测有助于鉴别老年缺铁性贫血与慢性病贫血。患者体内产生大量的白细胞介素６，而白细胞介素６介导肝脏细胞产生增加，相反，患者因循环铁减少表现为降低，以增加肠道铁的吸收及巨噬细胞铁的释放。、疾病筛查标准及方法本次老年的诊断标准为:（）小细胞低色素性贫血：男性＜，女性＜，孕妇＜；＜，＜，＜。（）血清铁蛋白＜，血清铁＜（），转铁蛋白饱和度＜%，红细胞游离原卟啉（）＞。、诊治流程（包括社区部分）、具体研究内容①、通过大样本筛查了解老年人缺铁性贫血的发病率和平均血红蛋白水平。②、通过大样本检测了解老年人缺铁性贫血的血常规常规参数和铁代谢指标水平（如、、、血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度）。③、通过大样本检测了解老年和其他原因贫血（等）的血清水平，了解其在中的诊断意义及其在鉴别与中的作用。④、在老年患者中检测水平，检测基因突变水平，了解的调节机制。、创新点①、目前国内还缺乏大规模检测老年或其他原因贫血的血清水平的研究，缺乏大样本数据研究证明血清水平在老年的诊断作用及其在鉴别与中的作用，本研究可弥补以上空白。②、目前国内缺乏大规模检测老年中水平和基因突变水平。、应用前景①、通过大样本数据可明确在中的诊断意义及其在鉴别与中的作用，为临床提供一种诊断的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性均高的指标，由于老年病人众多，故拥有广阔的临床应用前景。②、通过大样本研究老年中水平和基因突变水平，可进一步阐明的调节机制，为以后干预其水平提供重要实验依据。参考文献[]:。，，，:[]，–[]:[]():杨晓光，翟凤英中国居民营养与健康状况调查报告之三：居民体质与营养状况[]北京：人民卫生出版社，::[]()::[]():[]():[]():::–:–:::–[]:[]():[]():():[]():乔倩耿惠铁调素与血液病关系的研究进展[]医学信息():[]():汪文娟王浩陈哲等在老年缺铁性贫血和慢性病贫血中的诊断价值[]中国实验血液学杂志():。[]():巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血（，）是由于脱氧核糖核酸（）合成障碍所引起的一种贫血，主要系体内缺乏维生素和或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性合成障碍引起。本症特点是呈大红细胞性贫血，髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖性体细胞。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。、研究现状随着老龄化社会的来临，带病生存的老年患者逐渐增多，的发病率也逐年上升。老年人由于饮食习惯或咀嚼功能、胃肠道功能降低，致使叶酸和维生素Ｂ摄入不足或吸收障碍，往往容易出现。在过去二十年中发病率逐渐上升，多发生在发展中国家，等发现在印度人中的发病率从年的%上升到了年的%，接近上升了倍。近期研究表明，在患者中，与叶酸相比，维生素的缺乏更常见，老年人维生素缺乏的发生率可达%，国外更有报道在超过岁的老年人中达%。目前缺乏国内老年发病率的资料。老年的病因老年最常见的病因是叶酸或者维生素摄入不足，如老年人牙齿松动、偏食素食、卧床鼻饲而导致摄入不足第二是消化道疾病导致叶酸及维生素吸收障碍，比如萎缩性胃炎、胃大部分切除术后、胃肠道恶性肿瘤等。其他少见的原因如药物影响，比如长期使用抗叶酸制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、核苷酸还原酶抑制剂、抗惊厥药、其他降低叶酸的药物（口服避孕药等）、影响代谢的药物（对氨基水杨酸、二甲双胍、双胍类）等。大细胞贫血的常见原因大细胞贫血（）是临床上常见的一种贫血，指红细胞平均体积≥的贫血，国外报道患病率达到%%。大细胞贫血往往提示机体存在某种疾病，常见的原因首先分为两大类：巨幼细胞性和非巨幼细胞性，主要根据骨髓检查来区分。巨幼细胞性常见原因包括叶酸缺乏、维生素缺乏、药物引起、先天代谢异常和硫胺反应型巨幼细胞综合征。大细胞贫血的常见原因非巨幼细胞性又分为两大部分，网织红细胞增多和非增多型。网织红细胞增多常见于溶血性贫血和急性失血；网织红细胞非增多型常见于骨髓增生异常综合征（）、再障、急性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺功能减退症、酗酒、非酒精性肝病及药物引起等。大细胞贫血的诊断大细胞贫血的常规诊断指标包括详细的病史询问和体格检查，外周血涂片、网织红细胞和骨髓检查。外周血涂片检查中，巨幼细胞性贫血涂片可见巨大卵圆形红细胞或者异型大红细胞，大小不一，一般＞，还伴有多分叶的中性粒细胞，可有叶或叶以上的分叶。而圆形红细胞常见于慢性肝病，而病态造血伴有幼稚细胞、血细胞减少常见于骨髓增生异常综合征。大细胞贫血的诊断网织红细胞超过%一般见于溶血性贫血或者急性失血，网织红细胞的成熟程度可以区分巨幼细胞性贫血和非巨幼细胞性贫血，成熟程度高倾向于巨幼细胞性贫血。骨髓检查是明确诊断巨幼细胞性贫血或其他大细胞贫血的标准，镜下可见骨髓呈增生活跃，红系细胞增生明显，各系细胞均有巨幼变，以红系细胞最为显著。红系各阶段细胞均较正常大，胞质比胞核发育成熟（核质发育不平衡），核染色质呈分散的颗粒状浓缩。类似的形态改变亦可见于粒细胞及巨核细胞系，以晚幼和杆状核粒细胞更为明显。叶酸和维生素缺乏的检测血清维生素和叶酸水平在恶性贫血患者中，内因子抗体阳性，影响维生素吸收，最终导致巨幼细胞性贫血。血清水平＜()强烈提示缺乏，而＞()基本排除缺乏。血清叶酸水平＜()提示叶酸缺乏，超过考虑为正常。血清叶酸容易受饮食或者疾病状态影响，几天不摄入叶酸即可影响血清叶酸水平，轻度溶血、怀孕、喝酒和服用抗惊厥药物可降低血清叶酸水平。红细胞叶酸水平正因为血清叶酸水平容易受影响，所以我们需要检测红细胞叶酸水平，它可以比较真实反映组织叶酸含量水平，它不受短期饮食的影响。但目前国际上缺乏稳定可靠的检测红细胞叶酸的方法。甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸叶酸和维生素是很多细胞代谢途径的辅酶，叶酸是同型半胱氨酸（，）代谢重要的一碳单位供体，维生素是代谢成蛋氨酸的重要辅酶，两者的缺乏会引起在体内水平升高；而甲基丙二酰辅酶转化为琥珀酰辅酶时只需要维生素的帮助，维生素的缺乏会引起体内甲基丙二酸的升高（，）。甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸和可以早期提示细胞内叶酸和维生素水平，同时可以区分维生素缺乏和叶酸缺乏。叶酸缺乏时显著升高，而水平不升高或仅轻度升高，维生素缺乏时和均明显升高，和是诊断叶酸和维生素缺乏敏感性和特异性均高的指标。国外报道，%和升高的患者中，血清维生素水平正常，这说明了血清维生素水平在诊断上的低敏感性。国内已经有很多实验证明能很好鉴别老年人和、等其他贫血。全反钴胺素全反钴胺素（）是一个转运维生素到细胞膜受体的激活的蛋白，最近新兴的早期诊断维生素缺乏的指标，特别是在血清维生素和结果不一致时，它可以替代上述三个指标。在肾功能衰竭或者骨髓增生性疾病患者中，维生素水平往往虚假地升高，而较少受此影响。与血清维生素相比，有更好的敏感性和特异性。但目前尚未在临床上大规模推广应用。、疾病筛查标准及方法有叶酸、维生素缺乏的病因及临床表现。外周血呈大细胞性贫血（＞），中性粒细胞核分叶过多，叶者＞%或有叶者出现。骨髓呈现典型的巨幼型改变，无其他病态造血表现。血清叶酸水平降低＜、红细胞叶酸水平＜、维生素水平降低＜。血清和水平升高。、诊治流程（包括社区部分）、具体研究内容①、通过大样本筛查了解老年人的发病率和平均血红蛋白水平。②、通过大样本检测了解老年人的血常规常规参数和血清、水平（如、、、、）。③、通过大样本检测了解老年和其他大细胞贫血（等）的血清水平，了解其在中的诊断意义及其在鉴别与其他大细胞贫血中的作用。④、在老年患者中检测水平，了解的诊断敏感性和特异性。、创新点①、目前国内还缺乏大规模检测老年或其他大细胞贫血的血清水平的研究，缺乏大样本数据研究证明血清水平在老年的诊断作用及其在鉴别与其他大细胞贫血中的作用，本研究可弥补以上空白。②、目前国内缺乏大规模检测老年中水平。、应用前景①、通过大样本数据可明确在老年中的诊断意义及其在鉴别与其他大细胞贫血中的作用，为临床提供一种诊断老年的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性均高的指标，由于老年病人众多，故拥有广阔的临床应用前景。②、通过大样本研究老年中水平，可进一步了解其在诊断中的作用。参考文献:[]():()[]():[]():彭嵘邹立军杨黎娟老年与青少年巨幼细胞性贫血的临床特点比较[]临床和实验医学杂志():谢柏岚巨幼细胞性贫血的病因及诊疗措施[]中国保健营养（中旬刊）():[]():[]():[]()::[]():[]()::[]():吴志成陈娟白丽霞血清同型半胱氨酸水平与巨幼细胞性贫血相关研究[]临床和实验医学杂志():王伟伟张夏黄传荣等血清和水平检测在和临床鉴别诊断中的作用研究[]现代检验医学杂志():王秀芹荣爱红陆紫敏等、与检测对老年巨幼细胞性贫血与骨髓增生异常综合征的鉴别诊断价值[]标记免疫分析与临床():()[]():[]():