蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)小分子抑制剂的发现及研究.pdf

1、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase，PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases，PTPs)家族中的一个经典的非受体型酪氨酸磷酸酶，在胰岛素信号通路中起着重要的负调控作用，是目前公认的一个新颖的糖尿病和肥胖症治疗靶点。寻找PTP1B的高活性抑制剂对糖尿病和肥胖症治疗有着重要的应用前景。
　　 本文建立了PTP1B的高通量筛选模型，对国家化合

2、物库进行高通量筛选，发现了一系列PTP1B抑制剂。而熊果酸作为高通量筛选得到Hits之一，是一种来自传统中草药山茱萸果实中的天然产物。通过以熊果酸为母核进行结构改造，并总结构效关系，得到了一个活性比熊果酸提高近十倍的衍生物UA0713。通过研究UA0713对PTP1B的抑制剂类型，发现UA0173是一种竞争型的PTP1B抑制剂，其Ki值为283 nM。并检测了熊果酸及其衍生物UA0713在其它糖尿病相关PTPs上的选择性，发现这两个化合

3、物能选择性的抑制非受体型的PTPs，包括T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(T-cell protein tyrosine phosphatase，TCPTP)和含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SH-2 domain containing tyrosine phosphase，SHP2)，而对受体型的PTPs并没有明显抑制活性，包括白细胞共同抗原相关磷酸酶(leukocyte antigen related tyrosine phosphat

4、ase，LAR)、蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phasphataseα，PTPα)和蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosinephasphataseε，PTPε)。
　　 另外，在高表达人胰岛素受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO/hIR)和大鼠L6骨骼肌细胞(L6 myotube)上，对UA0713的生物活性进行了细胞水平的评价。发现UA0713能提高CHO/hIR细胞中的胰岛素受体磷酸化水平，和大鼠